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Artículos científicos

La inactivación del promotor 1b de APC provoca un silenciamiento parcial de genes: evidencia de un papel significativo del promotor en la regulación y causante de la poliposis adenomatosa familiar

información clave

fuente: Oncogene

año: 2011

autores: Rohlin A, Engwall Y, Fritzell K, Göransson K, Bergsten A, Einbeigi Z, Nilbert M, Karlsson P, Björk J, Nordling M

resumen / resumen:

La poliposis adenomatosa familiar (FAP) es causada por mutaciones de la línea germinal en el gen de la poliposis coli adenomatosa (APC). Se han reconocido dos promotores, 1A y 1B, en APC, y se cree que 1B tiene un papel menor en la regulación del gen. Hemos identificado una nueva deleción que abarca la mitad de este promotor en la familia más grande (Familia 1) del Registro Sueco de Poliposis. La mutación conduce a un desequilibrio en la expresión específica de alelo de APC, y la transcripción del promotor 1B estaba muy alterada tanto en la mucosa colorrectal normal como en la sangre de los portadores de la mutación. Para establecer la importancia del promotor 1B en la mucosa colorrectal normal (de los controles), se examinaron los niveles de expresión de transcritos específicos de cada uno de los promotores, 1A y 1B, y la expresión de 1B fue significativamente mayor en comparación con 1A. También se determinaron cantidades significativas de transcripciones generadas a partir del promotor 1B en un panel de 20 tejidos normales diferentes examinados. En los tumores relacionados con FAP, se propone que la mutación de la línea germinal de APC dicte el segundo golpe. Las mutaciones que dejan dos o tres de las siete repeticiones de 20 aminoácidos en el dominio central de APC intactas parecen ser necesarias para la tumorigénesis. Examinamos los adenomas de los portadores de mutaciones en la Familia 1 en busca de segundos hits en todo el gen sin ningún hallazgo, sin embargo, se observó una pérdida de la expresión residual del alelo deletéreo. De este estudio se pueden extraer tres conclusiones importantes de gran importancia en relación con la función de APC; (i) la inactivación de la línea germinal del promotor 1B es causa de enfermedad en FAP; (ii) la expresión de las transcripciones del promotor 1B se genera a niveles considerablemente más altos en comparación con 1A, lo que demuestra una importancia hasta ahora desconocida de 1B; (iii) la formación de adenomas en FAP, causada por la función alterada del promotor 1B, no requiere la inactivación homocigótica de APC, lo que permite modelos genéticos alternativos como base para la formación de adenomas.

organización: Universidad de Gotemburgo

DOI: 10.1038 / onc.2011.201

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