fuente: Revista Americana de Genética Humana

año: 2016

autores: Adam R, Spier I, Zhao B, Kloth M, Márquez J, Hinrichsen I, Kirfel J, Tafazzoli A, Horpaopan S, Uhlhaas S, Stienen D, Friedrichs N, Altmüller J, Laner A, Holzapfel S, Peters S, Kayser K , Thiele H, Holinski-Feder E, Marra G, Kristiansen G, Nöthen MM, Büttner R, Möslein G, Betz RC, Brieger A, Lifton RP, Aretz S

En cerca de 30% de las familias afectadas por poliposis adenomatosa colorrectal, no se han identificado mutaciones de la línea germinal en los genes APC, MUTYH, POLE, POLD1 y NTHL1 previamente implicados, aunque es probable que exista una etiología hereditaria. Para descubrir más genes con mutaciones causales de alta penetrancia, realizamos la secuenciación del exoma del ADN de los leucocitos de 102 individuos no relacionados con poliposis adenomatosa inexplicable. Identificamos dos individuos no relacionados con diferentes mutaciones en la línea germinal de pérdida de función (LoF) de compuestos heterocigotos en el gen de reparación de errores de apareamiento MSH3. El impacto de las mutaciones de MSH3 (c.1148delA, c.2319-1G> A, c.2760delC y c.3001-2A> C) se indicó en los niveles de ARN y proteínas. El análisis del tejido tumoral de los individuos enfermos demostró una alta inestabilidad de microsatélites de di y tetranucleótidos (EMAST), y la tinción inmunohistoquímica ilustró una pérdida completa de MSH3 nuclear en tejido normal y tumoral, lo que confirma el efecto de LoF y la relevancia causal de las mutaciones. Los pedigríes, genotipos y frecuencia de mutaciones de MSH3 en la población general son consistentes con un modo de herencia autosómico recesivo. Ambas personas índice tienen un hermano afectado que porta las mismas mutaciones. El espectro tumoral en estas cuatro personas comprendía adenomas colorrectales y duodenales, cáncer colorrectal, cáncer gástrico y un astrocitoma de aparición temprana. Además, detectamos un individuo no relacionado con mutaciones de la línea germinal bialélica de PMS2, lo que representa una deficiencia constitucional de reparación de desajustes. Las variantes potencialmente causales en 14 genes candidatos más identificados en otros 26 individuos requieren un estudio adicional. En el presente estudio, identificamos mutaciones de MSH3 de la línea germinal bialélica en individuos con sospecha de síndrome tumoral hereditario. Nuestros datos sugieren que las mutaciones de MSH3 representan un subtipo recesivo adicional de poliposis adenomatosa colorrectal.