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Artículos científicos

La gravedad de la enfermedad y las vías genéticas en la poliposis adenomatosa familiar atenuada varían mucho, pero dependen del sitio de la mutación de la línea germinal

información clave

fuente: Buen diario

año: 2006

autores: Sieber OM, Segditsas S, Knudsen AL, Zhang J, Luz J, Rowan AJ, Spain SL, Thirlwell C, Howarth KM, Jaeger EE, Robinson J, Volikos E, Silver A, Kelly G, Aretz S, Frayling I, Hutter P , Dunlop M, Guenther T, Neale K, Phillips R, Heinimann K, Tomlinson IP

resumen / resumen:

FONDO:
La poliposis adenomatosa familiar atenuada (AFAP) se relaciona con mutaciones de la línea germinal en el 5 ′, 3 ′ y el exón 9 del gen de la poliposis adenomatosa coli (APC). Estas mutaciones probablemente codifican una cantidad limitada de proteína APC funcional.
MÉTODOS Y RESULTADOS:
Encontramos que el número de pólipos colónicos variaba mucho entre los pacientes con AFAP, pero los miembros de la misma familia tendían a tener una gravedad de la enfermedad más similar. Los mutantes 5 ′ generalmente tenían más pólipos que otros pacientes. Analizamos las mutaciones somáticas de APC / pérdida de heterocigosidad (LOH) en 235 tumores de 35 pacientes (16 familias) con una variedad de mutaciones de línea germinal asociadas a AFAP. En común con dos estudios previos de familias individuales, encontramos cambios bialélicos ("terceros golpes") en algunos pólipos. Descubrimos que el "tercer golpe" probablemente inició la tumorigénesis. Los espectros de mutación somática fueron similares en pacientes con mutantes 5 'y 3', a menudo se asemejan a la FAP clásica. En el exón 9 mutantes, por el contrario, los "terceros hits" fueron más comunes. La mayoría de los "terceros aciertos" dejaron tres repeticiones de 20 aminoácidos (20AAR) en el alelo APC mutante de la línea germinal, con LOH (o mutación somática proximal) del alelo de tipo salvaje; pero algunos pólipos perdieron el mutante de la línea germinal y la mutación dejó un 20AAR en el alelo de tipo salvaje.
CONCLUSIONES:
Proponemos que las mutaciones, como nt4661insA, que dejan tres 20AAR se seleccionan preferentemente en cis con algunas mutaciones de AFAP porque la función de la proteína residual es casi óptima para la tumorigénesis. Sin embargo, no todos los pólipos AFAP parecen necesitar "tres golpes". AFAP es fenotípica y genéticamente heterogénea. Además de los efectos de diferentes mutaciones de la línea germinal, los genes modificadores pueden actuar sobre el fenotipo AFAP, quizás influyendo en la cantidad de proteína funcional producida por el alelo mutante de la línea germinal.

organización: Instituto de Investigación de Londres

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