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Una mutación de pérdida de función homocigótica de línea germinal en el gen de reparación de escisión de base NTHL1 causa poliposis adenomatosa y cáncer colorrectal

información clave

fuente: Revista Europea de Genética Humana

año: 2015

autores: RDA Weren, MJL Ligtenberg, CM Kets, RM de Voer, ETP Verwiel, L. Spruijt, WAG van Zelst-Stams, MC Jongmans, C. Gilissen, JY Hehir-Kwa, A. Hoischen, J. Shendure, EA Boyle, EJ Kamping, ID Nagtegaal, BBJ Tops, FM Nagengast, A. Geurts van Kessel, JHJM van Krieken, RP Kuiper, N. Hoogerbrugge

resumen / resumen:

Resumen

Introducción: Los pacientes diagnosticados con poliposis adenomatosa, es decir, el desarrollo constitutivo de múltiples pólipos adenomatosos colorrectales, tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer colorrectal (CCR). Actualmente se conocen dos síndromes asociados a poliposis adenomatosa: poliposis adenomatosa familiar (FAP) y poliposis asociada a MUTYH (MAP). Mientras que las mutaciones de la línea germinal monoalélica de APC subyacen a la FAP, la MAP está causada por mutaciones de la línea germinal bialélica en el gen de reparación de escisión de bases (BER) MUTYH. No se han identificado otros genes causantes y, por lo tanto, una fracción considerable de pacientes con poliposis adenomatosa permanece sin explicación.
Materiales y métodos: La secuenciación del exoma completo se aplicó al ADN de la línea germinal derivado de 51 individuos (de 48 familias) con múltiples adenomas colónicos. Después de la selección del gen candidato, se realizaron análisis de co-segregación. El espectro de mutación somática de carcinomas y adenomas se determinó mediante la secuenciación de 409 genes relacionados con el cáncer y mediante la secuenciación profunda dirigida del gen APC, respectivamente.
Resultados: Identificamos una mutación sin sentido de la línea germinal homocigótica en el gen NTHL1 de BER en siete individuos afectados de tres familias no relacionadas. Las tres familias mostraron herencia recesiva del fenotipo de poliposis adenomatosa, que se encontró constante y exclusivamente en portadores homocigotos, lo que indica un efecto predisponente de alta penetración. En los controles, esta mutación de la línea germinal solo se encontró en un estado heterocigoto (MAF 0.0036, n = 2,329). El análisis de secuencia de carcinomas y adenomas de diferentes portadores homocigotos afectados reveló un perfil no hipermutado enriquecido para las transiciones de C a T, en línea con un defecto de BER de la línea germinal.
conclusiones: Mostramos por primera vez que una mutación homocigótica de la línea germinal con pérdida de función en el gen NTHL1 predispone a un nuevo subtipo de poliposis adenomatosa asociada a BER y CCR.

organización: Centro médico de la Universidad Radboud, Universidad de Washington

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