fecha de inicio: 31 de octubre de 2013
finalización estimada: 12 de octubre de 2020
última actualización: Febrero
fase de desarrollo: Phase 2
tamaño / inscripción: 17
diseño del estudio: Modelo de intervención: Enmascaramiento de asignación de grupo único: Ninguno (etiqueta abierta) Propósito principal: Tratamiento
descripción del estudio:
Antecedentes:
• Los tumores desmoides (también conocidos como fibromatosis agresiva) son tumores de tejidos blandos raros, localmente invasivos y de crecimiento lento. La enfermedad puede ser asintomática o estar asociada con una pérdida grave de la función orgánica y una morbilidad significativa.
• El tratamiento con el inhibidor selectivo de la gamma-secretasa de molécula pequeña PF-03084014 provocó una reducción significativa del tumor en pacientes con tumores desmoides irresecables en un ensayo clínico de fase inicial.
• La vía Notch es un regulador clave de la diferenciación, proliferación y apoptosis celular; la señalización aberrante a través de la vía Notch está asociada con la carcinogénesis.
Objetivos:
• Primario: determina la tasa de respuesta (CR + PR) de PF-03084014 en pacientes con tumores desmoides / fibromatosis agresiva
• Exploratorio: evaluar las medidas de los síntomas al inicio del estudio y en el estudio; realizar el genotipado de mutaciones somáticas y de la línea germinal en los genes APC y CTNNB1; correlacionar la respuesta clínica a la terapia con los datos de genotipificación; y evaluar la modulación de la vía Notch mediante la evaluación de genes de respuesta a Notch en biopsias tumorales al inicio y después de la administración del fármaco
Elegibilidad:
• Edad mayor o igual a 18 años; tumor desmoide confirmado histológicamente que no se puede resecar curativamente o radioterapia definitiva que ha progresado después de recibir al menos una línea de tratamiento estándar; función adecuada del órgano
• Disponibilidad para proporcionar muestras de sangre y 10 portaobjetos sin teñir o un bloque tumoral para estudios de investigación genética
Diseño del estudio:
• Este es un ensayo de fase II de etiqueta abierta de PF-03084014; El fármaco del estudio se administrará por vía oral a 150 mg dos veces al día en ciclos de 21 días.
• Se realizarán biopsias tumorales opcionales con fines de investigación al inicio del estudio antes del tratamiento del estudio y al comienzo del ciclo 7 (+/- un ciclo)
• Se realizarán escaneos de re-estadificación (tomografía computarizada del sitio conocido de la enfermedad) al inicio del estudio y luego cada 6 ciclos (+/- un ciclo)
• Se pueden realizar resonancias magnéticas opcionales antes del inicio del tratamiento del estudio, al final del ciclo 1 y cada 6 ciclos (al mismo tiempo que las tomografías computarizadas)
• Se administrarán cuestionarios de síntomas y calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) al inicio del estudio y en la reestadificación
resultados primarios:
- Número de participantes con una respuesta completa (RC) + respuesta parcial (PR) [Marco de tiempo: 20 meses]
La respuesta completa + la respuesta parcial se determinó mediante los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST). La respuesta completa es la desaparición de todas las lesiones diana. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea diana o no diana) debe tener una reducción en el eje corto a <10 mm. La Respuesta Parcial es una disminución de al menos un 30% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma de los diámetros de la línea de base. Enfermedad progresiva (EP) es un aumento de al menos un 20% en la suma de los diámetros de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña en estudio (esto incluye la suma de la línea de base si es la más pequeña en estudio). La suma también debe demostrar un aumento absoluto de al menos 5 mm. La aparición de una o más lesiones nuevas también se considera progresión. Enfermedad estable (SD) no es suficiente contracción para calificar para PR ni aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia los diámetros de suma más pequeños durante el estudio.
resultados secundarios:
- 1. Número de participantes con eventos adversos graves y no graves [Marco de tiempo: fecha en que se firmó el consentimiento para el tratamiento hasta la fecha del estudio, aproximadamente 66 meses y 27 días. ]
Aquí está el recuento de participantes con eventos adversos graves y no graves evaluados por los Criterios de terminología común en eventos adversos (CTCAE v4.0). Un evento adverso no grave es cualquier evento médico adverso. Un evento adverso grave es un evento adverso o una sospecha de reacción adversa que ocasiona la muerte, una experiencia adversa con un medicamento que amenaza la vida, hospitalización, interrupción de la capacidad para llevar a cabo las funciones normales de la vida, anomalía congénita / defecto de nacimiento o eventos médicos importantes que ponen en peligro al paciente sujeto y puede requerir intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados anteriores mencionados.
2. Número de participantes con mutaciones somáticas o de la línea germinal identificadas en el gen de la poliposis coli adenomatosa (APC) o los genes de la catenina beta-1 (CTNNB1) [Marco de tiempo: línea de base]
Se obtuvieron muestras de tumor y sangre de los participantes y se genotipificaron para mutaciones somáticas y de la línea germinal.
3. Puntuaciones medias del inventario de síntomas del MD Anderson después del tratamiento [Marco de tiempo: al inicio antes de la administración del fármaco y al menos cada 6 ciclos de fármaco (18 semanas) hasta 20 meses de tratamiento.
El cuestionario MD Anderson Symptoms Inventory (MDSAI) incluye preguntas sobre 13 síntomas comúnmente experimentados por pacientes con cáncer y 6 ítems adicionales que evalúan hasta qué punto estos síntomas interfieren con cómo los pacientes se sienten y cómo pueden funcionar. La escala 0-10 (0 = ninguno, 1-4 = leve, 5-6 = moderado y 7-10 = severo) evalúa cómo se sintieron los pacientes y cómo pudieron funcionar durante las 24 horas anteriores. Se obtiene una puntuación de componente que representa la gravedad de los síntomas tomando el promedio de los 13 elementos de los síntomas (p. Ej., Dolor, fatiga, etc.) juntos. Se obtiene una puntuación de componente que representa la angustia de los síntomas al promediar los 6 elementos de interferencia de síntomas (por ejemplo, actividad general, estado de ánimo, etc.).
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 18 - 120
• Sexos elegibles: todos
• 2.1.1.1 Los pacientes deben tener un tumor desmoide confirmado histológicamente, confirmado por el Laboratorio de Patología, NCI, que haya progresado después de recibir al menos una línea de tratamiento estándar y que no sea susceptible de resección quirúrgica o radioterapia definitiva.
• 2.1.1.2 Disponibilidad para proporcionar muestras de sangre y 10 portaobjetos sin teñir o un bloque tumoral para estudios de investigación genética.
• 2.1.1.3 Cualquier línea de terapia con terapia desmoide previa, incluida la radioterapia, debe haberse completado al menos 2 semanas antes de la entrada al estudio y todas las toxicidades deben haberse resuelto al menos hasta los niveles de elegibilidad.
• 2.1.1.4 Edad mayor o igual a 18 años; Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de PF-03084014 en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero pueden ser elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• 2.1.1.5 Estado funcional ECOG menor o igual a 2.
• 2.1.1.6 Esperanza de vida> 3 meses.
• 2.1.1.7 Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula ósea como se define a continuación:
- recuento absoluto de neutrófilos mayor o igual a 1,500 / mcL
- plaquetas mayores o iguales a 100,000 / mcL
- bilirrubina total menor o igual 1.5 veces el límite superior normal institucional
- AST (SGOT) / ALT (SGPT) menor o igual a 5 veces el límite superior institucional de lo normal
- creatinina <1.5 veces el límite superior normal institucional
- Aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 ml / min / 1.73 m (2) para pacientes con niveles de creatinina> 1.5 mg / dL
-hemoglobina mayor o igual a 9 g / dL
• 2.1.1.8 Los pacientes deben poder tragar comprimidos o cápsulas enteras sin que ninguna afección gastrointestinal afecte la absorción; No se permite la administración por sonda nasogástrica o G
• 2.1.1.9 Se desconocen los efectos del PF-03084014 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque> = - se sabe que los inhibidores de la secretasa son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 6 meses después de que cesa la administración de los fármacos del estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y 6 meses después de completar la administración del fármaco del estudio.
• 2.1.1.10 Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• 2.1.1.11 Evidencia de enfermedad medible mediante tomografía computarizada. Las lesiones medibles se definen como aquellas que pueden medirse con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo que se registrará) como mayor o igual a 20 mm mediante radiografía de tórax, mayor o igual a 10 mm con tomografía computarizada, o mayor que o igual a 10 mm con pinzas por examen clínico.
Criterio de exclusión:
• 2.1.2.1 Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación. El IP revisará las mediaciones concurrentes que esté tomando el paciente para evaluar la seguridad y la elegibilidad.
• 2.1.2.2 Tratamiento previo con inhibidores de la gamma-secretasa o terapia con anticuerpos anti-notch.
• 2.1.2.3 Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infecciones graves, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas / situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• 2.1.2.4 intervalo QTc de> 470 mseg al ingreso al estudio; síndrome de QT largo congénito.
• 2.1.2.5 Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el PF-03084014 es un inhibidor de la gamma-secretasa con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con PF-03084014, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con PF-03084014.
• 2.1.2.6 Se excluyen los pacientes con afecciones gastrointestinales que puedan predisponer a la intolerancia o absorción deficiente del fármaco (p. Ej., Incapacidad para tomar medicación oral o necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, síndrome de malabsorción y úlcera péptica activa). . También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria del intestino u obstrucción parcial o completa del intestino delgado, así como cualquier paciente que no pueda tragar el comprimido entero. Los comprimidos no se deben triturar ni masticar; No se permite la administración por sonda nasogástrica o G
• 2.1.2.7 Los pacientes VIH positivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con PF-03084014.
• 2.1.3 Estrategias de contratación
- Hemos tenido varias conversaciones con Desmoid Tumor Research Foundation, Inc., que tiene varios esfuerzos de divulgación, incluidas reuniones de pacientes y webcasts. Los altos ejecutivos de la Fundación han manifestado un gran interés en este ensayo y su voluntad de informar a sus miembros. También contamos con una red de médicos remitentes a nivel nacional que deriva a pacientes con tumores sólidos a nuestro programa clínico. Dado nuestro interés y los ensayos para los sarcomas, hemos formado conexiones con centros que tratan a pacientes con neoplasias mesenquimales. Les informaremos a todos ellos de la disponibilidad de esta prueba una vez que esté abierta.
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