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Estado desconocido

Tratamiento con eritromicina para la lectura completa de la mutación del codón de parada del gen APC en la versión ajustada de poliposis adenomatosa familiar de menores

información clave

ID de estudio #: NCT02354560

condición: Poliposis adenomatosa familiar FAP

Estado: Estado desconocido

propósito:

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer en el mundo occidental con un riesgo de por vida del 6%. La etiología es compleja, mientras que los antecedentes genéticos afectan significativamente el riesgo. Alrededor de un tercio de todos los trastornos genéticos, así como la mayoría de los casos de poliposis adenomatosa familiar (FAP) y una gran proporción de todos los casos esporádicos de CCR, ocurren como resultado de mutaciones prematuras sin sentido (que crean un codón de terminación) en la poliposis adenomatosa coli (APC) de un individuo. ) gen. Las mutaciones sin sentido son alteraciones de un solo punto en el ADN que detienen prematuramente el proceso de traducción de proteínas, produciendo una proteína acortada y no funcional. En muchos de estos casos, si se puede "persuadir" a la célula para que ignore la señal del codón de parada prematura, la proteína resultante puede mejorar o detener la enfermedad.

Recientemente, se ha descubierto que miembros de la familia de antibióticos aminoglucósidos inducen la lectura ribosómica de mutaciones sin sentido, lo que lleva a la expresión de una proteína funcional de longitud completa. Los investigadores han demostrado recientemente que los miembros de las familias de antibióticos aminoglucósidos y macrólidos pueden inducir la lectura completa de mutaciones sin sentido en el gen APC y conducir a fenotipos oncogénicos reducidos en células de CCR y en diferentes modelos de ratones.

El objetivo de este proyecto es determinar la capacidad del antibiótico macrólido-eritromicina para inducir la lectura de las mutaciones sin sentido en el gen APC e inducir la expresión de una proteína APC funcional de longitud completa en pacientes que padecen PAF y probar su efecto sobre el número y tamaño de los adenomas y sobre los tumores desmoides en estos pacientes. El objetivo futuro es maximizar el efecto de los supresores de codones de terminación en APC mientras se minimizan los efectos secundarios.

En este estudio, los investigadores seleccionarán pacientes con PAF que porten mutaciones sin sentido en APC, los tratarán con eritromicina VO durante 4-6 meses y examinarán los adenomas colónicos y duodenales, así como los tumores desmoides abdominales, que se documentarán antes, durante y después del tratamiento. En paralelo, los investigadores analizarán muestras de tejido de pólipos, adenomas y desmoides, así como muestras de sangre de estos pacientes, para detectar cambios en los niveles de expresión de la proteína APC y marcadores oncogénicos relacionados.

La supresión de mutaciones sin sentido dentro del gen APC debería ser beneficiosa para los pacientes que padecen FAP, FAP atenuada o múltiples adenomas y para pacientes con CCR avanzado o difuso. Además, dado el rápido progreso que se está haciendo en la identificación de diferentes mutaciones sin sentido en genes humanos que conducen a enfermedades en su mayoría no curables, la identificación de compuestos clínicamente aprobados que suprimen las mutaciones sin sentido y que pueden administrarse a largo plazo sin efectos secundarios significativos sería abrir nuevas vías en el tratamiento de enfermedades genéticas humanas que surgen de codones de parada prematuros en secuencias codificantes importantes.

Objetivo inmediato: establecer la capacidad de la eritromicina para leer la mutación sin sentido de APC en pacientes con PAF. El efecto de lectura completa de la eritromicina se probará clínicamente contando y midiendo el número y tamaño de los adenomas colónicos y duodenales antes y durante el tratamiento y midiendo el tamaño de los tumores desmoides conocidos. Las muestras de los adenomas y tumores desmoides se analizarán mediante transferencia Western, inmunofluorescencia e inmunohistoquímica para la restauración de la expresión de APC y cambios en los marcadores oncogénicos. Estos experimentos deben realizarse dentro de los 6 meses.

Objetivo a largo plazo:

1. Determine la dosis más baja de eritromicina que puede inhibir el crecimiento de neoplasia de colon y CCR en pacientes que expresan una proteína APC truncada debido a mutaciones sin sentido.

2. Examinar la capacidad de un panel de antibióticos macrólidos adicionales para inducir la supresión de mutaciones sin sentido de APC utilizando métodos in vitro. Los investigadores se centrarán en los antibióticos macrólidos que se encuentran actualmente en uso clínico y se administran durante períodos prolongados. Estos objetivos deberían tomar alrededor de 6 meses y se llevarán a cabo en paralelo.

intervención: Droga: eritromicina

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