fecha de inicio: October 27, 2017
finalización estimada: Marzo 28, 2021
última actualización: 13 de septiembre 2019
fase de desarrollo:
la Fase 2 de ATLAS
tamaño / inscripción: 70
diseño del estudio: Modelo de intervención: asignación de grupo único
Enmascaramiento: etiqueta abierta
Propósito primario: Prevención
descripción del estudio:
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Evaluar el cambio porcentual medio en la carga de pólipos duodenales (suma de diámetros de todos los pólipos) desde el inicio hasta 6 meses después de la intervención para sujetos con poliposis adenomatosa familiar (PAF) que reciben clorhidrato de erlotinib semanal (erlotinib).
II Evaluar la tasa de eventos adversos de grado 2 / 3 en esta población y compararla con datos históricos.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar todos los eventos adversos, al menos posiblemente atribuidos a erlotinib semanal.
II Evaluar el cambio absoluto y porcentual en el número de pólipos duodenales desde el inicio hasta los meses 6.
III. Evaluar los cambios absolutos y porcentuales en la carga y número de pólipos gastrointestinales inferiores para el subconjunto de participantes con anastomosis anal de bolsa ileal (IPAA) o anastomosis ileo-rectal con muñón rectal.
IV. Evaluar el cambio absoluto y porcentual en el tamaño del tumor desmoide en participantes que tienen tomografía computarizada (TC) basal y de seguimiento realizada como parte de su atención estándar.
V. Los perfiles de expresión génica en adenomas duodenales y tejido no afectado se compararán entre las muestras basales y de punto final utilizando estadísticas binomiales negativas (DESeq2).
VI. Identifique genes expresados diferencialmente entre pólipos duodenales y tejido no afectado en el punto final en comparación con el valor basal.
VII. Evaluar el efecto de erlotinib semanal en EGFR y Wnt objetivo de expresión génica en adenomas duodenales.
VIII Evaluar el efecto del erlotinib semanal sobre la señalización de la respuesta inmune en adenomas duodenales y tejido no afectado.
CONTORNO:
Los pacientes reciben clorhidrato de erlotinib por vía oral (PO) una vez por semana. El tratamiento continúa hasta 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos en los días 30.
resultados primarios:
Cambio porcentual medio en la carga de pólipos duodenales evaluada por esofagogastroduodenoscopia [Marco de tiempo: línea de base hasta 6 meses después de la intervención]
Para todas las mediciones de respuesta, se proporcionarán los intervalos de confianza 95%.
- Incidencia de la tasa de eventos adversos (EA) de grado 2 / 3 evaluada de acuerdo con los Criterios de terminología común de eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) [Marco de tiempo: hasta 4.0 años]
resultados secundarios:
Incidencia de todos los eventos adversos evaluados según NCI CTCAE versión 4.0 [Marco de tiempo: hasta 2.5 años]
Todos los participantes registrados y tratados serán evaluables para EA desde el momento de su primera dosis de tratamiento semanal con erlotinib. Para evaluar el perfil de EA para este tratamiento, se registrará la calificación máxima para cada tipo de evento adverso para cada participante y se revisarán las tablas de frecuencia para determinar los patrones generales. El número y la gravedad de los eventos adversos se tabularán y resumirán en todos los grados. Los eventos adversos de Grado 2 + se describirán de manera similar y se resumirán por separado. Se analizará y resumirá la incidencia general de toxicidad, así como los perfiles de toxicidad. Las distribuciones de frecuencia, las técnicas gráficas y otras medidas descriptivas formarán la base de estos análisis. Además, se revisarán todos los datos de eventos adversos que se califican como 3, 4 o 5 y se clasifican como "no relacionados o poco probable que estén relacionados" con la intervención del estudio en caso de que se desarrolle una relación real.
- Cambio absoluto y porcentual en el número de pólipos duodenales [Marco de tiempo: línea de base hasta meses 6]
Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
- Cambios absolutos y porcentuales en la carga de pólipos gastrointestinales inferiores [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
- Cambios absolutos y porcentuales en el número para el subconjunto de participantes con anastomosis anal de bolsa ileal o anastomosis ileo-rectal con muñón rectal [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
- Cambio absoluto y porcentual en el tamaño del tumor desmoide [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
- Cambio en los genes expresados diferencialmente de pólipos duodenales y tejido no afectado [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
- Expresión génica EGFR y Wnt [Marco de tiempo: hasta 2.5 años]
Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
- Señalización de respuesta inmune en adenomas duodenales y tejido no afectado [Marco de tiempo: hasta 2.5 años]
Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
criterios de inclusión:
• Edades elegibles: 18 - 69
• Sexos elegibles: todos
• INCLUSIÓN PREVIA AL REGISTRO
• Diagnóstico de poliposis adenomatosa familiar (FAP) o poliposis adenomatosa familiar atenuada (AFAP), definido como al menos uno de los siguientes:
- Diagnóstico genético con mutación APC confirmada (prueba de laboratorio o investigación certificada por la Ley de Mejora del Laboratorio Clínico [CLIA])
- Obligate carrier
- Diagnóstico clínico de FAP clásica con> = 100 estado de adenomas colorrectales post colectomía y antecedentes familiares de FAP
- Diagnóstico clínico de FAP, basado en antecedentes personales y familiares; Nota: Este criterio requiere una revisión documentada y el acuerdo del presidente del estudio o del investigador principal de la Red de Prevención del Cáncer (CPN)
• Capacidad de comprensión y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dispuesto a dejar de tomar medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) durante 30 días antes del inicio y durante la intervención; excepción: se permite el uso de = <81 mg al día o = <650 mg de aspirina a la semana
• Dispuesto a dejar de fumar durante la intervención del estudio.
• Dispuesto a proporcionar muestras biológicas obligatorias según lo especificado en el protocolo
• INCLUSIÓN DE REGISTRO
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = <1
• Leucocitos (glóbulos blancos [WBC])> = 3,000 / uL (> = 2,500 / uL para participantes afroamericanos)
• Recuento de plaquetas> = 100 x 10 ^ 9 / L
• Hemoglobina> = 11.5 g / dL
• Bilirrubina total = <1.5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Fosfatasa alcalina = <1.5 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) / transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT) = <2 x límite superior normal institucional (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) / glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = <2 x límite superior normal institucional (LSN)
• Creatinina = <límites superiores normales institucionales (LSN)
• Resultados de las pruebas de orina dentro de los límites institucionales normales o considerados clínicamente insignificantes.
• Spigelman 2 ‐ 3
• No está embarazada o amamantando; Nota: se desconocen los efectos de erlotinib (Tarceva) en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada; Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben acordar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico inmediatamente; la lactancia materna debe suspenderse si la madre recibe tratamiento con erlotinib
• Dispuesto a usar anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo o la impregnación hasta 2 semanas después de suspender el agente del estudio.
Criterio de exclusión:
• EXCLUSIÓN DE INSCRIPCIÓN PREVIA
• Cualquier tratamiento previo con erlotinib u otro agente cuyo mecanismo de acción primario inhiba el EGFR.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al erlotinib
• Uso de inhibidores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol y jugo de toronja o pomelo
• Uso de potentes inductores de CYP3A4, que incluyen, entre otros, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan.
• Uso de cualquier otro agente en investigación = <12 semanas antes del prerregistro
• Enfermedad intercurrente no controlada o procedimiento quirúrgico reciente que, en opinión del equipo de investigación, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluidos, entre otros:
- infección continua o activa
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- Infarto de miocardio = <6 meses antes de la intervención
- Función pulmonar severamente deteriorada
- Enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por el tratamiento con la intervención del estudio.
- Enfermedad hepática diagnosticada, como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
- Angina de pecho inestable
- Arritmia cardiaca
- Enfermedades psiquiátricas / situaciones sociales
• Historia de malignidad invasiva = <3 años antes del prerregistro; excepción: carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma in situ o carcinomas de células escamosas o basales de la piel
• Uso de medicamentos anticoagulantes, incluidos, entre otros, coumadin, warfarina, plavix
• Antecedentes de cualquier cirugía del tracto gastrointestinal superior (GI) que no permita el acceso o la evaluación de un segmento 10 cm del duodeno que incluye el bulbo duodenal, es decir, un procedimiento de whipple o similar.
• EXCLUSIÓN DE REGISTRO
• Displasia de alto grado confirmada histológicamente (DAG), cáncer o carga de pólipos que no es cuantificable
• Uso regular (> = 2 veces por semana) de medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal (GI), como los inhibidores de la bomba de protones (PPI) y los antiácidos; excepciones: las personas que usan PPI recetados y tienen la aprobación de su proveedor de atención primaria de salud para reemplazar el PPI con un agonista del receptor H2, es decir, ranitidina, durante la duración del ensayo serán elegibles
• Hemorragia gastrointestinal; Tenga en cuenta que la presencia de cualquier síntoma (disnea, fatiga, angina, debilidad, malestar general, melena, hematoquecia, hematemesis, anemia, dolor abdominal) requerirá una evaluación clínica para descartar sangrado gastrointestinal.
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