El clorhidrato de erlotinib reduce la carga de pólipos duodenal en pacientes con poliposis adenomatosa familiar en riesgo de desarrollar cáncer de colon

ID de estudio #: NCT02961374

condición: Poliposis adenomatosa familiar atenuada, poliposis adenomatosa familiar

Estado: activo, no reclutando

Este ensayo de fase II estudia los efectos secundarios del clorhidrato de erlotinib y qué tan bien funciona para reducir la carga de pólipos duodenales en pacientes con poliposis adenomatosa familiar con riesgo de desarrollar cáncer de colon. El hidrocloruro de erlotinib puede detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular.

intervención: Fármaco: erlotinib, clorhidrato de erlotinib

fecha de inicio: 27 de octubre de 2017

finalización estimada: Marzo

última actualización: 13 de septiembre de 2019

fase de desarrollo: Phase 2

tamaño / inscripción: 70

diseño del estudio: Modelo de intervención: asignación de grupo único
Enmascaramiento: etiqueta abierta
Propósito primario: Prevención

descripción del estudio:
OBJETIVOS PRINCIPALES:
I. Evaluar el cambio porcentual medio en la carga de pólipos duodenales (suma de diámetros de todos los pólipos) desde el inicio hasta 6 meses después de la intervención para sujetos con poliposis adenomatosa familiar (PAF) que reciben clorhidrato de erlotinib semanal (erlotinib).
II Evaluar la tasa de eventos adversos de grado 2 / 3 en esta población y compararla con datos históricos.
OBJETIVOS SECUNDARIOS:
I. Evaluar todos los eventos adversos, al menos posiblemente atribuidos a erlotinib semanal.
II Evaluar el cambio absoluto y porcentual en el número de pólipos duodenales desde el inicio hasta los meses 6.
III. Evaluar los cambios absolutos y porcentuales en la carga y número de pólipos gastrointestinales inferiores para el subconjunto de participantes con anastomosis anal de bolsa ileal (IPAA) o anastomosis ileo-rectal con muñón rectal.
IV. Evaluar el cambio absoluto y porcentual en el tamaño del tumor desmoide en participantes que tienen tomografía computarizada (TC) basal y de seguimiento realizada como parte de su atención estándar.
V. Los perfiles de expresión génica en adenomas duodenales y tejido no afectado se compararán entre las muestras basales y de punto final utilizando estadísticas binomiales negativas (DESeq2).
VI. Identifique genes expresados ​​diferencialmente entre pólipos duodenales y tejido no afectado en el punto final en comparación con el valor basal.
VII. Evaluar el efecto de erlotinib semanal en EGFR y Wnt objetivo de expresión génica en adenomas duodenales.
VIII Evaluar el efecto del erlotinib semanal sobre la señalización de la respuesta inmune en adenomas duodenales y tejido no afectado.
CONTORNO:
Los pacientes reciben clorhidrato de erlotinib por vía oral (PO) una vez por semana. El tratamiento continúa hasta 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos en los días 30.

resultados primarios:

• 
  Cambio porcentual medio en la carga de pólipos duodenales evaluada por esofagogastroduodenoscopia [Marco de tiempo: línea de base hasta 6 meses después de la intervención]
  Para todas las mediciones de respuesta, se proporcionarán los intervalos de confianza 95%.
  
• Incidencia de la tasa de eventos adversos (EA) de grado 2 / 3 evaluada de acuerdo con los Criterios de terminología común de eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) [Marco de tiempo: hasta 4.0 años]

resultados secundarios:

• 
  Incidencia de todos los eventos adversos evaluados según NCI CTCAE versión 4.0 [Marco de tiempo: hasta 2.5 años]
  Todos los participantes registrados y tratados serán evaluables para EA desde el momento de su primera dosis de tratamiento semanal con erlotinib. Para evaluar el perfil de EA para este tratamiento, se registrará la calificación máxima para cada tipo de evento adverso para cada participante y se revisarán las tablas de frecuencia para determinar los patrones generales. El número y la gravedad de los eventos adversos se tabularán y resumirán en todos los grados. Los eventos adversos de Grado 2 + se describirán de manera similar y se resumirán por separado. Se analizará y resumirá la incidencia general de toxicidad, así como los perfiles de toxicidad. Las distribuciones de frecuencia, las técnicas gráficas y otras medidas descriptivas formarán la base de estos análisis. Además, se revisarán todos los datos de eventos adversos que se califican como 3, 4 o 5 y se clasifican como "no relacionados o poco probable que estén relacionados" con la intervención del estudio en caso de que se desarrolle una relación real.
  
• Cambio absoluto y porcentual en el número de pólipos duodenales [Marco de tiempo: línea de base hasta meses 6]
  Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados ​​en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
  
• Cambios absolutos y porcentuales en la carga de pólipos gastrointestinales inferiores [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
  Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados ​​en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
  
• Cambios absolutos y porcentuales en el número para el subconjunto de participantes con anastomosis anal de bolsa ileal o anastomosis ileo-rectal con muñón rectal [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
  Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados ​​en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
  
• Cambio absoluto y porcentual en el tamaño del tumor desmoide [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
  Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados ​​en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
  
• Cambio en los genes expresados ​​diferencialmente de pólipos duodenales y tejido no afectado [Marco de tiempo: línea de base hasta años 2.5]
  Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados ​​en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
  
• Expresión génica EGFR y Wnt [Marco de tiempo: hasta 2.5 años]
  Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados ​​en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.
  
• Señalización de respuesta inmune en adenomas duodenales y tejido no afectado [Marco de tiempo: hasta 2.5 años]
  Las medidas de laboratorio se correlacionarán con los resultados de los participantes (es decir, la carga de pólipos, los eventos adversos) y entre sí también. Los puntos de corte se determinarán en base a estándares previamente definidos y aceptados. Se generarán estadísticas descriptivas y diagramas de dispersión simples para revisar los datos de biomarcadores basados ​​en tejidos. Para las variables continuas, se explorará el cambio real y en% en el nivel de cada uno de los biomarcadores antes y después de la intervención utilizando pruebas de rango con signo de Wilcoxon y pruebas t de muestras pareadas. Todas las variables categóricas se analizarán mediante pruebas de ji cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Para todos los puntos finales de traducción, cualquier resultado estadístico notable se considerará como un ímpetu para un estudio posterior más que como un hallazgo definitivo en sí mismo.

criterios de inclusión:

Criterio de exclusión:
• EXCLUSIÓN DE INSCRIPCIÓN PREVIA
• Cualquier tratamiento previo con erlotinib u otro agente cuyo mecanismo de acción primario inhiba el EGFR.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al erlotinib
• Uso de inhibidores potentes de CYP3A4, incluidos, entre otros, ketoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol y jugo de toronja o pomelo
• Uso de potentes inductores de CYP3A4, que incluyen, entre otros, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y hierba de San Juan.
• Uso de cualquier otro agente en investigación = <12 semanas antes del prerregistro
• Enfermedad intercurrente no controlada o procedimiento quirúrgico reciente que, en opinión del equipo de investigación, limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, incluidos, entre otros:
- infección continua o activa
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
- Infarto de miocardio = <6 meses antes de la intervención
- Función pulmonar severamente deteriorada
- Enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por el tratamiento con la intervención del estudio.
- Enfermedad hepática diagnosticada, como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente.
- Angina de pecho inestable
- Arritmia cardiaca
- Enfermedades psiquiátricas / situaciones sociales
• Historia de malignidad invasiva = <3 años antes del prerregistro; excepción: carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma in situ o carcinomas de células escamosas o basales de la piel
• Uso de medicamentos anticoagulantes, incluidos, entre otros, coumadin, warfarina, plavix
• Antecedentes de cualquier cirugía del tracto gastrointestinal superior (GI) que no permita el acceso o la evaluación de un segmento 10 cm del duodeno que incluye el bulbo duodenal, es decir, un procedimiento de whipple o similar.
• EXCLUSIÓN DE REGISTRO
• Displasia de alto grado confirmada histológicamente (DAG), cáncer o carga de pólipos que no es cuantificable
• Uso regular (> = 2 veces por semana) de medicamentos que alteran el pH del tracto gastrointestinal (GI), como los inhibidores de la bomba de protones (PPI) y los antiácidos; excepciones: las personas que usan PPI recetados y tienen la aprobación de su proveedor de atención primaria de salud para reemplazar el PPI con un agonista del receptor H2, es decir, ranitidina, durante la duración del ensayo serán elegibles
• Hemorragia gastrointestinal; Tenga en cuenta que la presencia de cualquier síntoma (disnea, fatiga, angina, debilidad, malestar general, melena, hematoquecia, hematemesis, anemia, dolor abdominal) requerirá una evaluación clínica para descartar sangrado gastrointestinal.

patrocinador: Instituto Nacional del Cáncer (NCI)

investigadores Niloy J Samadder

ubicaciones del centro de prueba: Estados Unidos, Puerto Rico