fecha de inicio: Diciembre 2001
finalización estimada: Abril 2009
última actualización: 29 de septiembre 2020
fase de desarrollo:
la Fase 2 de ATLAS
tamaño / inscripción: 205
diseño del estudio:
Asignación: Aleatoria
Clasificación de punto final: estudio de seguridad / eficacia
Modelo de intervención: asignación paralela
Enmascaramiento: doble ciego (sujeto, investigador)
Propósito primario: tratamiento
descripción del estudio:
OBJETIVOS PRINCIPALES: I.Determinar la eficacia relativa de celecoxib más eflornitina (DFMO) versus celecoxib más DFMO placebo en participantes con poliposis adenomatosa familiar (FAP), como lo demuestra el cambio porcentual desde el inicio en el número de pólipos en el área focal (s ) del colon y recto en participantes que tienen 5 o más pólipos colorrectales> = 2 mm con o sin pólipos duodenales al inicio del estudio.
II. Determinar la tolerabilidad relativa y la seguridad de celecoxib + DFMO en participantes del estudio FAP.
OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Determinar el cambio porcentual en el tamaño del pólipo en las áreas focales del colon y recto.
II. Determinar el cambio en la carga global de pólipos colorrectales.
III. Determinar el cambio porcentual en el área de pólipos duodenales similares a placas en participantes que presentan enfermedad duodenal al inicio del estudio.
IV. Analizar los efectos de estos agentes en el siguiente panel de biomarcadores de la mucosa: antígeno identificado por el anticuerpo monoclonal Ki-67 (Ki-67), índice mitótico (número y distribución espacial de mitosis), histona H3 fosforilada, inhibidor de la cinasa dependiente de ciclina 1A (p21 / WAF1 / Cip1), apoptosis (marcado terminal de la muesca de dUTP de desoxinucleotidil transferasa dUTP [TUNEL]), índice apoptótico, proteína X asociada a BCL2 (Bax), CLL de células B / linfoma 2 (Bcl-2) y medición del fármaco efectos en los niveles de proteína de pólipo colónico y ciclooxigenasa tisular normal (ciclooxigenasa-1 [COX-1], ciclooxigenasa-2 [COX-2]), prostaglandina E2 (PGE2), ornitina descarboxilasa y poliaminas.
ESQUEMA: Los pacientes se asignan al azar a 1 de 2 brazos.
ARM I: Los pacientes reciben celecoxib por vía oral (VO) dos veces al día (BID) y placebo VO al día.
ARM II: Los pacientes reciben celecoxib VO BID y eflornitina VO todos los días. En ambos brazos, el tratamiento continúa durante 6 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después de completar el tratamiento justo, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 1-2 meses.
resultados primarios:
- Cambio porcentual en el número de pólipos mayor o igual a 2 mm de diámetro en las áreas focales del colon y recto [Marco de tiempo: línea de base hasta 6 meses] [Designado como problema de seguridad: No]
Diferencias entre los efectos del tratamiento promedio de dos brazos de estudio evaluados utilizando una tasa de error de tipo I bilateral del 5% en la prueba t de dos muestras. Si los supuestos del modelo no se cumplen con los datos o las transformaciones de los datos, se utilizaron pruebas no paramétricas apropiadas (p. Ej., Prueba de sumas de rango de Wilcoxon) para comparar los grupos de tratamiento - Porcentaje de cambio en el recuento de pólipos desde el inicio hasta los 6 meses, es decir, [(6 meses - inicio) x 100 ] / línea de base (%). Para cada participante, primero se emparejaron los pólipos entre la línea de base y los 6 meses por región y punto de referencia y se sumaron en todas las regiones emparejadas en el número de pólipos> 2 mm para calcular el número total de pólipos> 2 mm en la línea de base y 6 meses, respectivamente. Para los participantes que rechazaron la colonoscopia de salida, se ingresó un cambio del 0% como criterio de valoración principal. ITT definido Todos: Todos los pacientes; si faltan recuentos de pólipos a los 6 meses = 0% de cambio; ITT Medible: Todos los participantes con recuentos de pólipos iniciales y de 6 meses; ITT Evaluable: participantes ITT medibles que también tomaron el 80% del tratamiento, tanto en general como durante los últimos 60 días.
resultados secundarios:
- Carga global de pólipos duodenales [Marco de tiempo: hasta 2 meses después de la finalización del tratamiento del estudio] [Designado como problema de seguridad: No]
Se utilizará la prueba t de dos muestras o su análogo no paramétrico, la prueba de sumas de rango de Wilcoxon.
- Cambio porcentual en el tamaño de los pólipos en las áreas focales del colon y recto [Marco de tiempo: línea de base hasta 2 meses después de completar el tratamiento del estudio] [Designado como problema de seguridad: No]
Se utilizará la prueba t de dos muestras o su análogo no paramétrico, la prueba de sumas de rango de Wilcoxon.
- Cambio en la carga global de pólipos colorrectales [Marco de tiempo: línea de base hasta 2 meses después de la finalización del tratamiento del estudio] [Designado como problema de seguridad: No]
Se utilizará la prueba t de dos muestras o su análogo no paramétrico, la prueba de sumas de rango de Wilcoxon.
- Cambio porcentual en el área de pólipos duodenales en forma de placa [Marco de tiempo: línea de base hasta 2 meses después de la finalización del tratamiento del estudio] [Designado como problema de seguridad: No]
Se utilizará la prueba t de dos muestras o su análogo no paramétrico, la prueba de sumas de rango de Wilcoxon.
criterios de inclusión:
• Sexos elegibles: todos
CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE REGISTRO: 1. Se aceptará un diagnóstico de FAP basado en cualquiera de los siguientes:
a. > 100 pólipos o
si. > 10 pólipos y pólipos de 25 años y edad> 40 años y antecedentes familiares característicos (patrón autosómico dominante) que incluyen:
-> 100 pólipos en un familiar de primer grado o
-> 25 pólipos en dos parientes en dos generaciones, incluido un familiar de primer grado o
- Diagnóstico genético en un familiar o
C. Diagnóstico genético mediante proteína sintetizada in vitro (IVSP) o ensayo similar
2. Voluntad de abstenerse del uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluida la aspirina, durante la duración del estudio; se puede permitir una dosis cardioprotectora de aspirina (> = 80 mg), pero debe ser revisada / aprobada por el investigador principal (IP)
3. Si la participante es mujer y está en edad fértil, acepta participar en este estudio proporcionando un consentimiento informado por escrito, ha estado usando métodos anticonceptivos adecuados (por ejemplo, abstinencia, condón, dispositivo intrauterino [DIU], píldora anticonceptiva, diafragma y gel espermicida combinación) desde su última menstruación y usará un método anticonceptivo adecuado durante el estudio, no está amamantando y acepta someterse a una prueba de embarazo en suero al inicio del estudio, en el mes 3 y el mes 6; Los hombres sexualmente activos deben estar de acuerdo en utilizar un método anticonceptivo aceptado y eficaz.
4. Estado de los pólipos de colon: el participante tiene un segmento de colon y / o recto evaluable endoscópicamente
5. El participante no tiene una pérdida auditiva clínicamente significativa definida por el paciente que informa que su pérdida auditiva afecta su vida cotidiana y / o usa un audífono
6. Los participantes cuyo audiograma de tono puro de conducción aérea revele un déficit que difiere de la norma específica por edad en menos de 30 dB cuando se promedian en dos frecuencias de prueba contiguas en cualquiera de los oídos son elegibles, siempre que no exista un déficit auditivo autoinformado o tinnitus.
7. Voluntad y capacidad para firmar el consentimiento informado
CRITERIOS DE INCLUSIÓN ALEATORIZACIÓN:
1. El individuo tiene pólipos colónicos evaluables que permanecen en el colon o el recto después de la colonoscopia inicial o sigmoidoscopia flexible.
2. Los participantes potenciales deben tener la siguiente carga de pólipos colónicos o rectales al final de la endoscopia inicial:
a. Recto:
- Cinco o más pólipos> = 2 mm de diámetro
si. Colon:
- Cinco o más pólipos> = 2 mm de diámetro, incluidos:
- Tres pólipos cuantificables> 3 mm de diámetro o dos pólipos cuantificables> 5 mm de diámetro
- En el colon, los pólipos cuantificables se definen como pertenecientes a una fotografía compuesta de "hoja de trébol" que incluye un tatuaje, el apéndice o la válvula ileocecal.
Criterio de exclusión:
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE REGISTRO:
-Colectomía anticipada dentro de los ocho meses posteriores a la aleatorización
-Historia de hipersensibilidad a inhibidores de COX-2, sulfonamidas, AINE o salicilatos
-El uso crónico de AINE, incluida la aspirina o Celebrex, en cualquier dosis durante los seis meses anteriores al ingreso al estudio, requerirá un período de lavado de tres meses antes de la elegibilidad, comenzando con el momento de la última dosis del paciente; los participantes deben aceptar voluntariamente dejar de tomar todos los AINE durante los tres meses anteriores a la inscripción en el estudio; se puede permitir una dosis cardioprotectora de aspirina (> = 80 mg) pero debe ser revisada / aprobada por PI
-El uso de fluconazol, litio o uso crónico de adrenocorticosteroides
-Historia en el último año de úlcera gástrica o duodenal discreta de tamaño> 5 mm, excepto que aquellos con antecedentes de úlcera péptica relacionada con Helicobacter pylori serán elegibles para el estudio después de completar con éxito el tratamiento antibiótico de Helicobacter pylori
-Historia de carcinoma invasivo en los últimos cinco años que no sea cáncer de colon A / B1 de Duke resecado o cáncer de piel no melanomatoso resecado
-Colectomía parcial o completa dentro de los 12 meses anteriores a la inscripción
-Imposibilidad de regresar para las pruebas de seguimiento
-Problemas médicos o psiquiátricos significativos (incluida una disfunción renal, hepática o hematológica significativa) que harían que el individuo fuera un candidato de protocolo deficiente
-Uso de cualquier agente en investigación en los últimos 3 meses, oa discreción del monitor médico
-Historia de radiación pélvica
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE ALEATORIZACIÓN:
-Colectomía anticipada dentro de los ocho meses posteriores a la aleatorización; Los resultados de las endoscopias iniciales, incluidos los informes de patología y los análisis de sangre, serán revisados por el cirujano y el endoscopista del estudio antes de iniciar el tratamiento farmacológico para determinar si el paciente puede permanecer en el estudio.
-Úlcera gástrica o duodenal discreta de tamaño> 5 mm; los pacientes con úlceras pépticas> 5 mm relacionadas con Helicobacter pylori en el momento de la endoscopia basal serán elegibles tras el tratamiento exitoso documentado endoscópicamente de Helicobacter pylori y de la úlcera (s).
-Hemoglobina (Hgb) <10.0 g / dl
-Recuento de plaquetas <100,000 / ml
-Glóbulos blancos (WBC) con diferencial <3,000 / ml
-Glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT)> 1.5 x límite superior de normal, transaminasa glutámico oxalacética sérica (SGOT)> 1.5 límite superior de normal
-Fosfatasa alcalina> 1.5 x límite superior de lo normal
-Bilirrubina> 2 x límite superior de lo normal
-Creatinina> 1.5 x límite superior de lo normal
-Ha tenido una prueba de embarazo en suero positiva dentro de los 14 días previos a la aleatorización inicial
-Coagulopatía conocida o previa
-Proteína C reactiva elevada (PCR) (> 3.0 mg / L)
-Historia de enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo que pueden incluir uno de los siguientes: infarto de miocardio, angina, angioplastia coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular o cirugía de bypass coronario.
-Hipertensión no controlada (> 135 /> 85 mm Hg en tres mediciones repetidas durante las 6 semanas previas a la inscripción en el estudio); esto se refiere a sujetos con diagnóstico conocido de hipertensión; dichos sujetos habrán sido invitados a participar en el ensayo después de un tratamiento exitoso de su hipertensión conocida; los sujetos con diagnóstico de hipertensión establecido al ingresar al estudio se considerarán casos de posible hipertensión de "bata blanca" "; dichos sujetos serán evaluados de otra manera para el protocolo y aleatorizados si aceptan ser monitoreados para la presión arterial (PA); si la PA permanece elevada de forma persistente, se permitirá que los sujetos permanezcan en el estudio durante tres meses mientras se someten a terapia antihipertensiva y control; si, al final de los 3 meses, los sujetos no pueden demostrar un control exitoso de la PA medido y documentado localmente, se suspenderá la dosificación; No obstante, se instará a estos sujetos a completar la evaluación de 6 meses fuera del estudio, para el análisis por intención de tratar
-Historia familiar de enfermedad coronaria prematura (es decir, inicio <55 años de edad)
-Diabetes no controlada; los sujetos con diagnóstico preexistente de diabetes serán elegibles para participar en el ensayo si pueden documentar un manejo aceptable por parte de su médico tratante; los sujetos con diagnóstico de diabetes establecido al ingresar al estudio se considerarán casos de enfermedad de nueva aparición; dichos sujetos serán evaluados de otro modo para el protocolo y aleatorizados si están de acuerdo con el control del azúcar en sangre; si la glucosa permanece elevada de forma persistente, se permitirá que los sujetos permanezcan en el estudio durante tres meses mientras se someten a terapia y seguimiento; o, al final de los 3 meses, los sujetos no pueden demostrar un control exitoso de la glucosa medido y documentado localmente, se suspenderá la dosificación; No obstante, se instará a estos sujetos a completar la evaluación de 6 meses fuera del estudio, para el análisis por intención de tratar.
-Hipercolesteremia incontrolada (colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad [LDL-C]> 130); la hipercolesterolemia debe controlarse siguiendo las Pautas actualizadas del Panel III de Tratamiento de Adultos del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol durante al menos 3 meses antes de la inscripción en el estudio; el tratamiento de la hipercolesterolemia debe continuar durante todo el período de tratamiento con celecoxib en el protocolo; esto se refiere a sujetos con diagnóstico conocido de hipercolesterolemia; dichos sujetos habrán sido invitados a participar en el ensayo después de un tratamiento exitoso de su colesterol elevado; los sujetos con diagnóstico de hipercolesterolemia establecido al ingresar al estudio se considerarán casos de enfermedad de nueva aparición; dichos sujetos serán evaluados de otra manera para el protocolo y aleatorizados si están de acuerdo con el tratamiento y monitoreo del colesterol; se permitirá a los sujetos permanecer en el estudio durante tres meses mientras se someten a terapia y seguimiento; si, al final de los 3 meses, los sujetos no pueden demostrar un control exitoso del colesterol medido y documentado localmente, se suspenderá la dosificación; No obstante, se instará a estos sujetos a completar la evaluación de 6 meses fuera del estudio, para el análisis por intención de tratar
-Diagnóstico del síndrome metabólico; El diagnóstico de síndrome metabólico se realiza cuando están presentes tres o más de estos factores de riesgo:
-Circunferencia de la cintura: hombres> 102 cm (> 40 pulg.); mujeres> 88 cm (> 35 pulg.)
-Triglicéridos> 150 mg / dl (> 1.69 mmol / L)
-Colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C): hombres <40 mg / dl (<1.03 mmol / L), mujeres <50 mg / dl (<1.29 mmol / L)
-Presión arterial> 130/85 mm Hg
-Glucosa en ayunas> 110 mg / dl (> 6.1 mmol / L)
-Historia de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, lupus eritematoso sistémico, antecedentes familiares de deficiencia de proteína S o C, trombocitopenia previa inducida por heparina, deficiencia de factor V Leiden o niveles altos de homocisteína
-Cualquier indicación de ácido acetilsalicílico (AAS)
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